สงครามเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่ 1
หลังจากเสร็จสิ้นสงครามช้างเผือกสมเด็จพระมหาจักรพรรดิได้ปรับปรุงบ้านเมืองเพื่อเตรียมรับศึก รวมทั้งสร้างสัมพันธไมตรีกับพระเจ้าไชยเชษฐาธิราชแห่งอาณาจักรล้านช้าง ซึ่งเป็นเหตุให้พระมหินทรพระราชโอรสของสมเด็จพระมหาจักรพรรดิเกิดความขัดแย้งกับพระมหาธรรมราชาเจ้าผู้ครองเมืองพิษณุโลกพระมหินทรจึงได้ให้พระเจ้าไชยเชษฐาธิราชส่งกองทัพมาช่วยตีเมืองพิษณุโลก แต่พระมหาธรรมราชาสามารถป้องกันเมืองไว้ได้พระเจ้าบุเรงนองทรงทราบเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น ทรงสถาปนาพระมหาธรรมราชาเป็นเจ้าประเทศราชของกรุงหงสาวดีปกครองเมืองพิษณุโลกและหัวเมืองฝ่ายเหนือโดยไม่ขึ้นต่อกรุงศรีอยุธยา
จากการขัดแย้งระหว่างพระมหาธรรมราชากับพระมหินทรทำให้ทางกรุงศรีอยุธยาอ่อนแอลง
ในปี พ.ศ. 2111 พระเจ้าบุเรงนองยกทัพใหญ่มาหมายตีกรุงศรีอยุธยาให้แตกพ่ายกองทัพพม่าล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่หลายเดือนแต่ก็ยังไม่สามารถเข้ายึดได้เพราะทหารกรุงศรีอยุธยาได้ต่อสู้อย่างเข้มแข็ง เพื่อรอให้ถึงฤดูน้ำหลากซึ่งจะทำให้กองทัพพม่าตั้งค่ายอยู่ไม่ได้ ระหว่างที่ศึกมาประชิดกรุงนั้นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิประชวรและเสด็จสวรรคตในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2111 พระมหินทรเสด็จขึ้นครองราชย์เป็นกษัตริย์พระนามว่าสมเด็จพระมหินทราธิราช และทรงต่อสู้ป้องกันกรุงศรีอยุธยาต่อไปหลังจากนั้นทางพม่าได้ใช้กลอุบายให้พระยาจักรีมาเป็นไส้ศึกกรุงศรีอยุธยาจึงเสียแก่พม่าในปี พ.ศ. 2112
จากเหตุการณ์ในครั้งนี้ ทำให้สมเด็จพระมหินทราธิราชถูกจับไปเป็นเชลยที่หงสาวดี รวมทั้งข้าราชบริพารอีกจำนวนหนึ่งและทำให้กรุงศรีอยุธยาได้กลายเป็นประเทศราชของกรุงหงสาวดีนับแต่นั้นมาซึ่งนับเป็นการสูญเสียอิสรภาพของคนไทยเป็นครั้งแรก
จากการขัดแย้งระหว่างพระมหาธรรมราชากับพระมหินทรทำให้ทางกรุงศรีอยุธยาอ่อนแอลง
ในปี พ.ศ. 2111 พระเจ้าบุเรงนองยกทัพใหญ่มาหมายตีกรุงศรีอยุธยาให้แตกพ่ายกองทัพพม่าล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่หลายเดือนแต่ก็ยังไม่สามารถเข้ายึดได้เพราะทหารกรุงศรีอยุธยาได้ต่อสู้อย่างเข้มแข็ง เพื่อรอให้ถึงฤดูน้ำหลากซึ่งจะทำให้กองทัพพม่าตั้งค่ายอยู่ไม่ได้ ระหว่างที่ศึกมาประชิดกรุงนั้นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิประชวรและเสด็จสวรรคตในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2111 พระมหินทรเสด็จขึ้นครองราชย์เป็นกษัตริย์พระนามว่าสมเด็จพระมหินทราธิราช และทรงต่อสู้ป้องกันกรุงศรีอยุธยาต่อไปหลังจากนั้นทางพม่าได้ใช้กลอุบายให้พระยาจักรีมาเป็นไส้ศึกกรุงศรีอยุธยาจึงเสียแก่พม่าในปี พ.ศ. 2112
จากเหตุการณ์ในครั้งนี้ ทำให้สมเด็จพระมหินทราธิราชถูกจับไปเป็นเชลยที่หงสาวดี รวมทั้งข้าราชบริพารอีกจำนวนหนึ่งและทำให้กรุงศรีอยุธยาได้กลายเป็นประเทศราชของกรุงหงสาวดีนับแต่นั้นมาซึ่งนับเป็นการสูญเสียอิสรภาพของคนไทยเป็นครั้งแรก